ПОДЕЛИТЬСЯ
Последние два десятилетия принесли много новых достижений в лечении рака. Речь идет о методах таргетной терапии, а также иммунотерапии.
Последние два десятилетия принесли много новых достижений в лечении рака. Речь идет о методах таргетной терапии, а также иммунотерапии.
Профессор медицины, член Американской ассоциации здравоохранения Алмаз Шарман поговорил об этом с одним из ведущих в мире специалистов в данной области - профессором Гарвардского университета Дэвидом Фишером. Он окончил Корнельский университет, стажировался в Университете Рокфеллера и позже работал вместе с нобелевским лауреатом Филипом Шарпом из Массачусетского института технологии. В своей научно-клинической деятельности доктор Фишер фокусируется на молекулярных механизмах и лечении меланомы (рака кожи). Он практикует в Массачусетском многопрофильном госпитале в Бостоне.
О современных методах борьбы с раком можно прочитать в ранее опубликованной статье Алмаза Шармана "Рак – это война клонов". О предупреждении, диагностике и лечении многих болезней можно узнать из YouTube-канала "АЛМАЗные советы".
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Доктор Фишер, благодарю вас за то, что выбрали время, чтобы поделиться вашим опытом в области терапии рака. В последнее время появились новые лекарства, с помощью которых можно успешно бороться с онкологическими заболеваниями. Можете ли вы подробнее рассказать о таких методах лечения, как иммунотерапия и таргетная терапия?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Да, я с удовольствием расскажу об иммунотерапии на примере меланомы – рака кожи. Концепция о том, что иммунная система может уничтожать меланому, на самом деле не нова.
Эту болезнь врачи описывали еще в XIX веке. В то время они еще не умели диагностировать многие виды онкозаболеваний, однако меланома уже была хорошо известна. Ее определяли, даже когда еще не было микроскопов и молекулярных методов диагностики. Дело в том, что меланома имеет черный цвет и у нее есть пигмент. Описывались случаи, когда у больных, у которых меланома уже дала метастазы в легкие, при сильном кашле вместе со слизью выделялось вещество черного цвета. Это позволяло врачам связывать такой кашель с меланомой.
Кроме того, в XIX веке у людей с меланомой, которая была довольно широко распространена, иногда развивался туберкулез, который также нередко встречался. В то время от туберкулеза не было лечения, и от него умирали быстрее, чем от рака. Туберкулез - это инфекционное заболевание, и его особенность в том, что он вызывает мощный иммунный ответ. Поэтому иногда иммунитет пациента может сам справляться с болезнью, и человек таким образом излечивается от туберкулеза. В те времена врачи заметили, что среди пациентов, страдавших туберкулезом и меланомой, некоторые самостоятельно излечивались от обеих болезней. Этот факт заставил задуматься о том, что иммунная система, активированная борьбой с туберкулезом, каким-то образом способна обуздать и меланому.
Позже, когда уже появилась вакцина от туберкулеза, врачи стали ее использовать для борьбы с меланомой. Речь идет о широко известной вакцине БЦЖ. При ее введении некоторые пациенты с меланомой чудесным образом от нее излечивались. Подобные факты выздоровления позволили предположить, что есть нечто уникальное в природе самой меланомы и способности иммунной системы бороться с ней. Сейчас мы гораздо лучше понимаем эти механизмы.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Как можно направить потенциал иммунной системы против рака?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Основная миссия иммунной системы – это распознавать свое и чужое. Благодаря этому она способна уничтожать все чужеродное, вторгающееся в наш организм. Речь идет о вредоносных бактериях, вирусах и раковых клетках. При этом важно, чтобы иммунная система умела бороться с ними так, чтобы не уничтожать собственные клетки и ткани организма.
Так вот - открытие. Было обнаружено, что в нашей иммунной системе есть некие, назовем их, контрольные точки иммунного ответа - checkpoints, которые сдерживают иммунную систему от атаки на свои собственные клетки и в то же время побуждают ее атаковать внешние, чуждые нашему организму клетки, например, вирусы и бактерии.
И причина, почему так происходит, заключается в том, что у наших собственных клеток на поверхности есть молекулы, которые, скажем так, общаются с иммунными клетками (Т-лимфоцитами) и как бы говорят: "…эй, мы свои, мы одни из вас, не нападайте на нас, мы - собственные клетки, оставьте нас в покое". Так вот, эти контрольные точки играют очень важную роль в защите организма от иммунных атак на собственные клетки.
Однако существуют болезни, при которых этот механизм нарушается, и иммунная система все же атакует собственные клетки. Это происходит при так называемых аутоиммунных заболеваниях, к которым относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Крона и другие болезни. При них как раз и теряется самоконтроль иммунной системы. Нарушается функция не только именно этих контрольных точек, но и других форм защиты.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Хорошо, а при чем здесь рак?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Что было сделано в девяностые и двухтысячные годы, а исследования продолжаются до сих пор, - это усилия по созданию лекарств, которые могли бы блокировать контрольные точки, чтобы предотвращать неспособность иммунных клеток атаковать свои собственные клетки. Для чего это необходимо? Гипотеза состояла вот в чем.
Как оказалось, некоторые раковые клетки способны маскироваться, размещая на своей поверхности молекулы, имитирующие собственные ткани организма. Тем самым рак как бы говорит нашей иммунной системе, мол, "нет, нет, не убивайте меня, я свой". Если блокировать механизм самозащиты на уровне контрольной точки, можно мобилизовать иммунную систему на то, чтобы она полноценно активировалась для уничтожения опухоли. И эта гипотеза прошла проверку. В некотором смысле подобные эксперименты небезопасны, потому что в качестве побочных эффектов они могут приводить к развитию крайне нежелательных аутоиммунных заболеваний. Однако игра стоила свеч.
Основываясь на данном механизме, ученые разработали лекарства, которые оказались способными блокировать контрольные точки иммунного ответа. Они как бы позволяют иммунитету проснуться. Результат оказался весьма обнадеживающим. Хотя изначально эффект отмечался лишь у очень небольшого числа пациентов – у 10, возможно, 20 процентов больных меланомой, даже такой успех вызвал большой общественный резонанс.
Например, у Джимми Картера, бывшего президента США, была диагностирована меланома, которая уже давала метастазы в мозг. К нему была применена подобная терапия, и опухоль исчезла. Это был великолепный результат против одной из опаснейших форм рака.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Действительно, обнадеживающие результаты. Однако 10-20 процентов успеха - это не так уж и много. Что делается для улучшения эффективности таких лекарств?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Далее были проведены углубленные исследования, которые позволили обнаружить дополнительные контрольные точки. Для блокирования этих точек было разработано лекарство – так называемое антитело CTLA4. Хотя оно имело аутоиммунный эффект, у некоторых больных с продвинутой стадией меланомы под воздействием этого лекарства опухоль полностью исчезала или стабилизировалась, приобретая контролируемое течение. Положительный эффект отмечался у 20-25 процентов пациентов.
Затем была обнаружена вторая контрольная точка, которая называется PD1. Были разработаны несколько лекарств, блокирующих PD1. Здесь эффективность уже составляла 30-40 процентов. Когда препараты, блокирующие первую и вторую контрольную точку, были скомбинированы, то положительные результаты были уже у порядка 40-50 процентов больных с запущенной формой меланомы.
Следует отметить, что указанные виды терапии сопровождались значительным токсическим риском, вызывая аутоиммунные нарушения. Не каждый больной мог выдерживать такое лечение. Но это были пациенты, у которых до лечения был очень плохой прогноз в связи с запущенностью, и им, по сути, терять было нечего.
В прошлом году мы начали проводить испытания лекарства, блокирующего уже третью контрольную точку. Оно называется LAG3. В комбинации с PD1 новое лекарство оказалось более эффективным и менее токсичным, чем комбинация CTLA4 и PD1. Сейчас препарат LAG3 уже одобрен к применению, и речь теперь идет о том, как скомбинировать эти три ингибитора контрольных точек.
Таким образом, прогресс есть. Недавно мы стали использовать еще один новый препарат – улучшенный и одобренный для применения в широких масштабах. Эффективность лекарства достигает 50 процентов, и, что самое важное, оно работает у пациентов с запущенной стадией меланомы.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Впечатляюще. Однако это касается меланомы – лишь одного из многочисленных видов опухолей. А как насчет других видов рака?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Сразу же после успеха с меланомой онкологи попытались использовать описанные выше лекарства в лечении других опухолей. Фармакологический регулятор США одобрил такое применение для лечения рака легких, почек и многих других видов онкозаболеваний. Однако их эффективность при указанных опухолях была на 40-50 процентов ниже, чем при меланоме. Не все пациенты реагировали положительно на лечение. С чем это связано?
Многое зависит от характера и степени мутаций раковых клеток. Известно, что некоторые виды мутаций могут возникать из-за солнечного ультрафиолета, который способен вызывать изменения в ДНК наших клеток и тем самым повышать канцерогенный риск. Выяснилось, что в генах клеток меланомы многие из этих мутаций достаточно безобидны; они не вызывают быстрого роста таких мутированных клеток. Однако некоторые мутации могут вести к появлению онкогенов, способствующих появлению опухоли. Они кодируют синтез сотен, тысяч видоизмененных молекул - протеинов, которые придают раку свойства чужеродных клеток. Это в особенности характерно для меланомы, которая часто возникает из-за воздействия на кожу солнечных лучей.
В принципе, иммунная система должна распознавать такие мутированные клетки как чужеродные, подобно вирусам, бактериям или грибкам. Если бы все было так просто, то меланома не представляла бы серьезных проблем, потому что все эти мутации позволили бы иммунной системе уничтожить меланому как бы в зародыше. Но мы знаем, что так бывает далеко не всегда. И причина здесь в вышеописанных контрольных точках иммунной защиты.
Мы думаем, что благодаря лекарствам, подавляющим контрольные точки иммунного ответа, происходит запуск иммунных реакций против рака. А это зависит от мутационной нагрузки в раковых клетках. Мутации позволяют иммунной системе распознавать посторонние, внешние, чужие, ненормальные клетки, атаковать и уничтожать их.
Сейчас проводится много исследований, цель которых постараться применить этот механизм против других видов рака, помимо меланомы. Мы еще не достигли удовлетворительных результатов, но есть намеки на то, как можно обхитрить раковую опухоль, чтобы иммунная система беспрепятственно распознавала и уничтожала бы ее. На примере борьбы с меланомой мы знаем, что этот метод может оказаться чрезвычайно эффективным.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Насколько я понял, восприимчивость к такому лечению определяется количеством мутаций. Это также зависит от воздействия других факторов окружающей среды, помимо солнечного ультрафиолета. Например, канцерогенными свойствами сигаретного дыма, который может вызывать рак легких - немелкоклеточную карциному, чаще встречающуюся у курильщиков. Здесь тоже имеет значение мутационная нагрузка. Известно, что данный вид рака более восприимчив к иммунотерапии, чем другие виды онкозаболеваний.
Вообще, все это поразительно. Я никогда раньше не слышал о связи вакцины БЦЖ с лечением меланомы. Возвращаясь к XIX веку, я думаю, следует вспомнить труды выдающегося германского ученого Пауля Эрлиха об антителах. Он заложил основы иммунологии и, можно сказать, иммунотерапии рака. Уже известная тогда меланома, возможно, стала своего рода моделью применения иммунотерапии.
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Да, это была его мечта о "волшебной пуле" - иммунизации от рака. Эта идея волновала многих ученых и пациентов на протяжении нескольких десятилетий. К сожалению, мы до сих пор не можем эту мечту полноценно реализовать. Мы не научились предотвращать рак. Иммунный ответ – это прекрасно, но у 50 процентов больных все же не достигается нужного эффекта, даже при меланоме.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Давайте поговорим о так называемой таргетированной терапии рака, например, против продуктов так называемого гена BRAF. В чем ее преимущества и недостатки по сравнению с описанной вами иммунотерапией с помощью ингибиторов контрольных точек? Чему вы отдаете предпочтение: иммунотерапии или таргетной терапии? Или же вы используете комбинированные формы? Какой подход вы применяете в своей практике?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Второй, очень важный подход в лечении рака, как вы уже упомянули, полностью отличается от иммунотерапии. Он заключается в таргетировании очень специфичных мутаций, которые происходят в 50 процентах случаев меланомы. Как вы сказали, одна из разновидностей - это мутации гена BRAF. Они встречаются часто. Эта мутация нужна клетке меланомы, чтобы она, собственно, и стала меланомой. Такие мутации мы называем управляющими, поскольку они подталкивают развитие патологий в клетках.
Сравнительно недавно, 10-15 лет назад, были опубликованы исследования касательно одного нового препарата. Механизм его действия в следующем. В мутации гена BRAF есть важная особенность, которая позволяет создать лекарство, действующее непосредственно на этот ген, а именно на белок, который он кодирует. То есть обнаруживается мишень (таргет) и противоядие от него – таргетное лекарство. Когда мы стали успешно применять такое лекарство, то испытали чувство, что близки к открытию той самой "волшебной пули".
Примечательно, что эффект у пациентов был очень быстрый и предсказуемый. Если была установлена мутация этого гена BRAF и он получал соответствующе лекарство против него, особенно в комбинации с МЕК-ингибитором, который борется с другим протеином в том же каскаде, то достигалась выживаемость более 80 процентов. Комбинация этих препаратов давала очень хороший эффект. Пациенты начинали себя чувствовать лучше буквально в течение лишь нескольких дней после начала приема этих препаратов.
Но, к сожалению, есть существенное отличие данного метода таргетной терапии. Это краткосрочность эффекта. У большинства пациентов, прошедших лечение, через какое-то время, обычно через год, начинался рецидив, и болезнь возвращалась, рецидивировала. Опухоль аккумулировала какое-то количество лекарства, а затем вновь начинала расти, несмотря на новые дозы препарата. Такая устойчивость к лечению встречается довольно часто. Лишь небольшое число пациентов остаются стабильными на протяжении нескольких лет, но у большинства опухоль рецидивирует, становясь резистентной к лекарству.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
А нельзя ли комбинировать таргетную терапию с иммунотерапией?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Совершенно верно. Практически сразу же возникла идея комбинировать иммунотерапию с BRAF-таргетным методом. Было очень много исследований на эту тему. Применять ли их одновременно или по очереди, и так далее. Должен сказать, что эта работа ведется и по сей день.
Но общее понимание сейчас, в начале 2023 года, состоит в том, что лечение пациентов с меланомой на продвинутой стадии все-таки следует начинать с иммунотерапии. И если это не работает, то лишь тогда уже следует переходить к BRAF-таргетированной терапии. Оказалось, что если, наоборот, начинать с лечения BRAF, а затем переходить на иммунотерапию, то такой подход не улучшит шансы больных на выживание.
Рационально применяя все виды лечения – иммунотерапию в комбинации с BRAF-таргетированной терапией - на ранних стадиях болезни, мы сможем спасать многих людей от меланомы.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Интересно. Предположу, что мутационная нагрузка может быть одним из показателей того, насколько тот или иной пациент подвержен риску рецидива.
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Отличное замечание. Мы думаем, что да. Однако не все так просто. Даже в случае с продвинутой стадией меланомы мутационная нагрузка коррелирует слабо. Есть пациенты с высокой мутационной нагрузкой, но с плохим ответом на лечение, и есть пациенты с незначительными мутациями, но с хорошими результатами. В целом взаимосвязь мутационной нагрузки с рисками рецидива имеет место, однако на основе этого невозможно точно сказать, подойдет ли данная схема лечения для конкретного больного или нет. К сожалению, до сих пор это до конца неясно.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Доктор Фишер, еще один вопрос, касающийся лечения рака, – о вакцинах. Поделитесь, пожалуйста, своим мнением об одном недавно опубликованном исследовании, показавшем, что мРНК-вакцина улучшает действие противораковых лекарств. Какова связь между применением стандартных вакцин, о которых вы говорили, и мРНК-вакциной, способной усиливать эффективность иммунотерапии?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Идея вакцинации от меланомы, как мы уже говорили, витает в воздухе уже несколько десятилетий. Напомню о попытках применить противотуберкулезную вакцину БЦЖ для лечения меланомы. Прорывом, который произошел недавно, можно считать новую концепцию компании BioNTech, в которой ранее создали мРНК-вакцину от COVID-19.
Так вот, ученые этой компании решили использовать мутационную нагрузку, которая очень высока при меланоме, для создания персонализированной вакцины против рака. То есть вы берете образец опухоли конкретного человека, секвенируете (расшифровываете) его ДНК, определяете мутации, которые есть только в опухолевых клетках и отсутствуют в остальных здоровых клетках организма, и пытаетесь создать соответствующую вакцину против именно этих мутаций и точечно против опухолевых клеток. Иными словами, вакцинируя человека, вы таким образом запускаете иммунный ответ конкретно против тех мутаций, которые есть только в данной опухоли и которых нет больше нигде в организме. Это замечательная идея – именно так и должна действовать вакцина. И над этим ранее и пытались работать ученые.
Однако проблема была вот в чем. Исторически для вакцин используются белковые молекулы, точнее пептиды. Для этого необходимо обнаружить мутации путем метода секвенирования генома, а затем изготовить соответствующий протеин, что довольно сложно. Между тем можно достаточно легко сконструировать молекулу матричной РНК (мРНК), которая кодирует необходимый белок. Создать мРНК можно намного быстрее, чем соответствующий протеин. Такое понимание открыло огромное поле для исследований. В особенности для, как мы их называем, неоантигенных вакцин, то есть тех вакцин, которые направлены против протеинов, ранее не существовавших в организме. Для иммунной системы это новые мишени, возникающие в результате мутации опухоли.
Таким образом можно скомбинировать персонализацию путем секвенирования генов опухоли пациента с компьютерной программой, которая сможет предсказать, какая именно мутация запустит сильный иммунный ответ. На основе этого можно сконструировать мРНК, содержащую такие мутации, а затем произвести соответствующую мРНК-вакцину, которая будет высокоэффективной против соответствующих раковых клеток. Причем этот подход можно использовать вместе с вышеописанной иммунотерапией ингибиторами контрольных точек PD1.
Уже есть публикации о ходе таких исследований. Согласно их результатам, частота рецидивов среди пациентов, получивших мРНК-вакцину с ингибитором PD1, оказалась на 40 процентов меньше, чем у пациентов, получивших только ингибитор PD1. В данном случае пока речь идет о ранних стадиях меланомы и возможности профилактики рецидивов болезни.
Такова ситуация с разработкой вакцины против меланомы. Это важное направление исследований, над которыми работают биотехнологические компании. Надеюсь, что такие подходы будут использоваться и в отношении других видов рака. Удивительно, как открытие в борьбе с пандемией COVID-19 оказывается полезным в персонализированном лечении рака.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Да, это настоящий прорыв. И мой последний вопрос, доктор Фишер. Все, о чем вы рассказали, это по большей части касается настоящего – речь идет о лечении меланомы ингибитором PD1, таргетированной терапии, мРНК-вакцинах, которые, возможно, вызовут более точный иммунный ответ на них. А как вы видите лечение рака в ближайшие 5-10 лет, каковы новые методы и направления, которые будут актуальны уже в ближайшем будущем?
Дэвид Фишер, профессор Harvard Medical School:
Я думаю, что появится больше научных данных о лечении меланомы и других видов рака на ранней стадии, а также исследований о предотвращении рисков рецидива раковой опухоли. Знаете, если мы сможем излечивать больных на ранних стадиях, то не будет онкологических пациентов в четвертой стадии. Важно научиться определять, кому из больных на ранней стадии грозит в будущем рецидив, а кому достаточно одной операции по удалению опухоли, чтобы навсегда избавиться от болезни. Нам нужно создать соответствующие биомаркеры и прогнозные тесты. Мы должны научиться лечить болезнь на ранних стадиях, чтобы не было поздней.
Алмаз Шарман, профессор медицины:
Доктор Фишер, благодарю вас за великолепную беседу, которая произвела на меня большое впечатление. Уверен, что многие врачи и пациенты высоко оценят предоставленную вами информацию, ваши знания и богатый опыт в этой области.
